Bisher war vor allem von fehlregulierten Cortisolrhythmen und im Durchschnitt zu hohen Cortisolspiegel die Rede. Im Laufe der Zeit kann daraus jedoch paradoxerweise die Situation entstehen, dass die Nebennieren nicht mehr zu viel, sondern zu wenig Cortisol produzieren. Der Hypercortisolismus ist zum Hypocortisolismus geworden. Der Stressforscher Hans Selye spricht in diesem Zusammenhang von drei Phasen der Stressantwort: Die erste Phase ist die Alarmphase, die Antwort des Körpers auf akuten Stress. Das sympathische Nervensystem wird aktiviert und Stresshormone werden produziert. Als nächstes folgt die Widerstandsphase, in der der Körper durch die Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse versucht, wieder ins Gleichgewicht zu kommen, indem verschiedene Hormone ausgeschüttet werden. Probleme entstehen dann, wenn die Alarmphase entweder dauerhaft oder zu oft ausgelöst wird oder wenn die Widerstandsphase mit einer Überreaktion einhergeht. Unter diesen Umständen bleiben die Cortisolspiegel dauerhaft erhöht, und der Körper tritt in die dritte Phase ein: Überlastung. In diesem Stadium kann keine angemessene Antwort auf Stress mehr erfolgen, da die Nebennieren zu erschöpft sind, um die benötigten Hormone zu produzieren.
Der Tropfen, der das Fass zum Überlaufen bringt, kann z. B. eine harmlose Erkältung sein. Ein Infekt geht stets mit einem Entzündungsprozess einher, was wiederum die Cortisolproduktion anregt.
Da die Nebennieren durch den Dauerstress über die Jahre bereits durchgehend hohe Cortisolmengen produzieren mussten, bedeutet diese zusätzliche Belastung nun eine Überlastung – die Nebenniere „kann nicht mehr“ („Adrenal Fatigue“). Bei Betroffenen äußert sich dieses Stadium in dem heutzutage allgegenwärtigen „Burnout“ und chronischem Erschöpfungssyndrom. Da bei einem Burnout die gesamte Nebenniere ihre Funktion nur noch unzureichend ausüben kann, wird neben Cortisol auch zu wenig Adrenalin gebildet. Es kommt zur völligen Erschöpfung der Person. Die oben genannten Schlafstörungen sind hier der erste Hinweis auf einen beginnenden Burnout, der auch mit Depressionen, Apathie, leichter Erregbarkeit, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisproblemen und Verwirrtheit einhergehen kann.
Ihre klinische Entsprechung hat die Erschöpfung der Nebennieren in der Nebenniereninsuffizienz, entweder primär (Morbus Addison) oder erworben (z. B. durch Tumore), bei der die Produktion von Cortisol in der Nebennierenrinde fast völlig zum Erliegen kommt und die unbehandelt tödlich verläuft. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine derart strenge Einteilung in „Nebenniereninsuffizienz“ oder „gesund“ nicht haltbar ist, sondern dass das chronische Erschöpfungssyndrom eine Art Zwischenstellung einnimmt, die durch eine verringerte Cortisolproduktion (Hypocortisolismus) gekennzeichnet ist.
Die ungünstigen Auswirkungen von Stress auf das Gehirn beginnen jedoch nicht erst dann, wenn die Nebennieren bereits erschöpft sind. Auch im vorhergehenden Stadium mit erhöhten Cortisolspiegeln wirkt das Cortisol auf Gehirn und Stimmung.
Cortisol kann Gehirnzellen schrumpfen lassen und zerstören und in letzter Instanz Alzheimer verursachen. Gleichzeitig sorgen dauerhaft erhöhte Cortisolspiegel für eine Cortisolresistenz der Gehirnzellen. In der Folge nehmen Erschöpfungszustände, Niedergeschlagenheit, Angespanntheit und Konzentrationsstörungen zu. Auch Stimmungsschwankungen sind möglich, ebenso wie Gedächtnisstörungen und Lernschwierigkeiten.
Robert Dantzer, Medizinprofessor an der Universität von Illinois, stellte die Hypothese auf, dass im Körper ablaufende Entzündungsreaktionen die Ursache für Veränderungen im Gehirn sein könnten, angefangen von Konzentrationsstörungen bis hin zu gedrückter Stimmung. Da Stress Entzündungen fördert, ist dies ein möglicher Wirkmechanismus des Cortisols auf Denkleistung und Stimmung.
In anderen Studien wurde gezeigt, dass psychische Erkrankungen wie Depressionen einerseits mit erhöhten Cortisolspiegeln, andererseits mit einer höheren Resistenz gegenüber Cortisol einhergehen, was eine angemessene Stressantwort erschwert. Auch bei Patienten mit einer klinischen Depression wurden um 25 % erhöhte Cortisolspiegel direkt nach dem Aufwachen am Morgen gemessen, ebenso wie bei Personen, die selbst nicht an einer Depression erkrankt waren, aber Eltern mit einer schweren Depression hatten. Insgesamt zeigen depressive Patienten häufig eine Fehlregulation der Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrindenachse.
Auch hier geht es also wieder einmal um die Balance: Sowohl zu hohe als auch zu niedrige Cortisolspiegel machen langfristig krank.